贞观二十三年(649年),唐太宗病逝于行宫翠微宫,遗命长孙无忌与褚遂良辅政,太子李治悲痛欲绝,抱着长孙无忌的脖子痛哭,长孙无忌请李治处理政事以安内外,李治仍哀哭不止,无忌道:“陛下将宗庙社稷交付殿下,您怎能只知哭泣?”他秘不发丧,并让李治迅速赶回长安。
六月,太子李治继位,是为唐高宗,长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品,仍兼任扬州都督,主持朝政,当时,长孙无忌以元舅的身份辅政,每有进言,唐高宗都优先采纳,曾有洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反,高宗立即下令将其处斩。
永徽四年(653年),唐高宗命长孙无忌审理房遗爱谋反案,吴王李恪名望素高,且与长孙无忌有旧怨,长孙无忌欲借机诛杀李恪,以绝众望,便诬称李恪也参与谋反,二月,房遗爱等人被处斩,李恪也被赐死,死前大骂:“长孙无忌窃弄威权,陷害良善,祖宗有灵,必让其宗族覆灭。”江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙无忌不和,也被流放岭南。
永徽五年(654年),唐高宗欲废黜王皇后,立武昭仪(武则天)为皇后,他担心大臣不从,便与武则天到长孙无忌家中饮宴,赏赐金宝缯锦十车,又任命无忌的三个庶子为朝散大夫,并以皇后无子来暗示无忌。
长孙无忌却假装不明白高宗的意思,顾左右而言他,高宗怏怏而归,后来,武则天的母亲杨氏多次到长孙无忌家中请求,礼部尚书许敬宗也加以劝说,但都被无忌正色拒绝。
永徽六年(655年),唐高宗决定废后,召长孙无忌、李勣、于志宁、褚遂良入内殿商议,李勣称病未去,于志宁噤不敢言,褚遂良则激烈反对,长孙无忌虽未明言反对,但却在一定程度上支持褚遂良,但唐高宗最终还是将王皇后废为庶人,改立武则天为皇后,武则天因长孙无忌接受赏赐却不肯支持自己,对他怀恨在心。
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