崇祯十七年(1644年)李自成起义军攻破北京,崇祯帝朱由检在煤山自缢后,留都南京的明朝官僚于五月拥立福王朱由崧为帝,建立弘光政权。为抵御清军南下,弘光朝廷兵部尚书史可法部署兵力:以总兵刘泽清辖淮、海,驻淮安,经理山东一路招讨事;总兵高杰辖徐、泗,驻泗州,经理开、归一路招讨事;总兵刘良佐辖凤、寿,驻临淮,经理陈、杞一路招讨事;靖南伯黄得功辖滁、和,驻庐州,经理光、固一路招讨事。以上江北四镇同武昌的左良玉部组成江淮防线,防大顺军或清军南下。然而,弘光政权内部党争不断,内讧不已,搜刮掠夺,无意抗清。
崇祯十七年十月,清廷以豫亲王多铎为定国大将军,率2万骑兵征讨南明。不久,因陕西李自成大顺军日炽,多铎奉命转兵西向,从而给弘光政权以喘息之机。十一月,史可法抵清江浦(今江苏淮阴),筹划淮河防御,先后数十次上疏,但南明朝廷上下醉生梦死,不予重视,失去了宝贵的时机。弘光元年(1645年)正月,清军攻破潼关,击败大顺军之局已定,于是清廷便命多铎率部转兵分道南下。命沂州、济宁兵由庙湾南渡黄河,趋邳、宿二州;命彰德、卫辉兵由孟津东渡黄河,逼归德、徐州。南明驻睢州总兵许定国、驻河南总兵李际遇分别向清军约降。史可法飞章告急,并调总兵高杰至徐州,预趋归德,以掣清军。次年正月,高杰被许定国诱杀,弘光政权唯一的积极行动告止。不久,弘光政权内讧又起。三月,驻武昌之宁南侯左良玉以“清君侧”之名,率所部东下,自汉口达蕲州,200里舳舻相接。南京马士英急调黄得功部赴长江抵御。清军乘机趋徐州,南明总兵李成栋登舟南遁,清军遂连陷颍州(今阜阳)、太和。四月初一日,弘光朝廷密诏史可法督军倍道入援南京,以御左良玉。时清军入亳州,向邳州(今江苏睢宁西北),徐、泗告急,史可法又奉命急还扬(州)、泗(州),但黄得功、刘泽清、刘良佐三镇兵仍应诏入卫南京。清军一路陷亳州,一路陷砀山,于初九日占领徐州。十三日,泗州守将李遇春降清,史可法退守扬州。清军渡过黄河,于十七日距扬州20里列营。
十八日,南明降将李成栋引清军包围扬州城,史可法急檄各镇赴援,无一前来。二十二日,城中总兵李栖凤、监军副使高岐凤降清,扬州城中兵力益单。二十三日,总兵刘肇基请求乘敌不备背城一战,史可法未允。二十四日,清军从泗州运来红夷大炮,试轰扬州,满城恐慌,史可法血疏告急,不报。二十五日,清军急攻破城,史可法被俘,不屈就义(参见扬州之战)。刘肇基率残部和百姓继续巷战,直至矢尽人亡。五月初八日,清军乘大雾夜渡长江,次日克镇江。南明沿江守军皆溃。总兵郑鸿逵、郑彩部水师东遁入海,退回福建。十四日,清军自镇江南下丹阳,西趋句容,直抵南京城下。弘光元年(1645)五月十五日大臣赵之龙、王锋、钱谦益等献南京城投降,清军占领南京。
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