大永6年(1526年),北条氏纲的后台老板兼姑表兄弟今川氏亲去世,从此他就不买骏河那边的面子,1537年,氏纲甚至向骏河开火,史称“河东一乱”,双方的关系日益恶化。但是如日中天的北条氏纲已是无所畏惧,同年又击破扇谷上杉新任家督上杉朝定,陷松山城。就这样,不出十年的时间,北条氏纲就两败扇谷上杉家,平定了整个武藏。晚年的氏纲和父亲一样老当益壮。天文7年(1538年),在下总国国府台城,第一次国府台会战展开,交战双方是北条氏纲对决古河公方足利高基之弟、小弓公方足利义明和里见义尧的联军。
古河公方和堀越公方一样为幕府在关东守护的两支,一脉相承,但后来的关东将军足利成氏寻机杀死了上杉宪实之子宪忠。招致幕府再次发动讨伐,镰仓失陷了,成氏逃至下总的古河,从此称为古河公方。足利义明当初与其兄高基争夺古河公方位置失败,被迫流浪。上总真里谷武田氏,为了向下总的原氏领地发展,家主武田信保千里迢迢从奥州找来放浪的足利义明作为大义旗帜。义明得此机会,野心再炽。大永4年(1524年),原氏的主城小弓城被攻陷,义明在此建起了御所,自称小弓公方。
攻克小弓城,使足利义明威势大盛。天文3年(1534年),武田信保受排挤而被迫出家,同年病殁。信保一死,他的两个儿子——庶出的长子信隆和嫡出的次子信应开始争夺家督之位,整个南关东都被卷入战乱。房总诸将大都奉戴足利义明,支持信应,而正向相模扩张势力的北条氏纲则援助武田信隆。而就在大战一触即发之际,北条家的盟友里见义尧突然毁约,转而加入小弓阵营。形势急转直下,武田信隆的居城峰上失陷,信隆逃往武藏金泽城。基本扫清房总内忧的义明义尧联军遂北向追入武藏。天文7年(1538年),足利义明为主将,义明弟基赖与里见义尧二人为副将,总兵力约一万,进驻国府台附近。北条氏纲赶紧向古河公方足利晴氏求得讨伐御内书。同年10月2日,命其子氏康率军二万进驻江户。6日,足利义明在国府台正面渡河进击,通过国府台与松户台中间的低地,而氏纲则从江户出发,渡浅草川,在松户对岸的金町布阵。10月7日晨,北条军出人意表,从金町直接渡河发起攻击,在松户台发现这一敌情的椎津隼人祐急忙要求义明驱全军迎敌,但被拒绝。9时,战斗开始,北条军士气旺盛,势不可当,于午后四时击破椎津隼人祐等敌前军,直指驻扎在国府台的小弓军本阵。北条氏纲先作出迂回侧击的假象,突然从正面直插敌阵,小弓军阵势大乱,足利义明兄弟先后战死。正在和北条军激战的里见义尧见势不妙,急忙向船桥方面退却。
义尧在退却途中,救出义明的遗孤,放火烧毁了小弓御所,小弓公方家闪电灭亡,其遗臣逐渐都变成了里见氏家臣团的重要组成部分,里见的势力,不但没有衰退,反而还强大了。同年10月10日,北条氏进军上总国,武田信隆夺取小弓城,原胤荣夺取峰上城。次年,北条氏纲侵入安房,但被义尧击退,第一次国府台合战结束。氏纲的获胜,使北条家夺取关东南部,势力再向安房下总方向扩展。可惜此战之后,北条氏纲就卧病不起,1541年5月21日留下五条遗言给儿子北条氏康后去世,享年54岁。
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